Jeho dílo zahrnuje romány, povídky, reportáže, scénáře i filmové kritiky. V prvním románu La hojarasca (Spadané listí) umístil do ospalé tropické vesnice parafrázi antické Antigony.

Světové proslulosti dosáhl románem Sto roků samoty, v němž sága rodu Buendíů v městečku Macondo, vyprávěná s barevnou fantazií, zobrazuje osudy celé Latinské Ameriky. Tento román shrnuje řadu motivů z předchozích povídek a novel (český výbor V tomhle městečku se nekrade). Styl plný nadsázek a fantastických motivů uprostřed všednosti je příznačný i pro pozdější romány Podzim patriarchův, Láska v době cholery. Odlišně je pojata novela Kronika ohlášené smrti.

Kromě psaní literatury se jako scenárista poměrně aktivně se podílel na renesanci latinskoamerického filmu v 60. letech.

V roce 1982 mu byla udělena Nobelova cena za literaturu.